Pharmazeutische Technologie - Liposomen

Sonderformen von Kapseln

* Durch Einlagerung von WS in Liposomen wird die EHWZ vieler WS deutlich verlängert
* Für Zytostaatika wichtig: Verteilung in Organen durch liposomale Formulierung kann individuell modifiziert werden
* kontrollierte WS Freigabe

Künstlich hergestellte, kugelförmige Lipidvesikel mit einem wässrigen Kern, in welchem der Wirkstoff eingelagert ist

Kugelige in sich abgeschlossene Membranlamellen, die von Zellen natürlich gebildet werden

Nichtionische Vesikel, d.h die Grundstruckturen enthalten keine positiven und negativen Ladungen

* Aus einer oder mehreren wasserunlöslichen, quellbaren Phospholipid - Doppelschichten
* Sind den biologischen Membranen sehr ähnlich, denn auch sie können Cholesterin zur Stabilisierung enthalten

* unilamellare Liposomen
* Oligolamellare Liposomen
* Multilamellare Liposomen

* Haben nur eine Lipid-doppelschicht (0,1 - 0,5 µm)
* small unilamellar vesicles (SUV) haben einen Durchmesser von 20 nm
* LUVs sind im µm bereich

Haben wenige konzentrisch angeordnete Phospholipid- Doppelschichten

* Haben viele Lipiddoppelschichten (0,2 - 5 µm)
* Die Lipidhüllen wechseln in den MLV mit wässrigen Schichten ab
* Foam MVL --> Liposome lagern sich zu größeren Aggregaten zusammen (5-100 µm)

Oligo- bzw Multilamellare Liposomen

* Liposomen sind geeignete Träger fpr WS
* hydrophile WS sind in den wässrigen Innen- und Zwischenräumen verkapselt
* lipophile WS sind in den lipidschichten der Membran inkorporiert (zB Amphotericin B)
* WS ist also nur selten in der Mitte des Liposoms
* In den meisten Fällen hat man ein Gemisch aus Lipidschicht und WS

* Doppellipidschicht --> lange, gesättigte KW-Stoffe (lipophil), die häufig auch ionische Teilstruktur besitzen (also hydrophile, polare Teilstrukturen)
* oft amphotere Moleküle --> negativ geladener Phosphatrest und positiv geladene Ammoniumstruktur

* Membranlipide werden in einer wässrigen Hülle gelöst --> die Bildung der Liposomen passiert dann quasi spontan --> Membranlipide in ausreichend hoher Konzentration
* Prolem: es entstehen Teilstrukturen, die nicht den gewünschten Liposomen entsprechen
* mittels Homogenisierung (1), Extrusion (2) oder Hochdruckhomogenisation (3) bringt man die Liposomen auf eine einheitliche Größe

* rein mechanisches Verfahren
* Dispersion wird intensiv durchmischt und dabei signifikant zerkleinert

* mechanische Zerkleinerung
* wird angewandt, wenn eine einfache Homogenisierung der Liposomen nicht ausreichend ist
* Dispersion wird mit einem Druck von bis zu 100 bar durch einen Membranfilter mit definierter Porengröße gepresst (100-200 nm)
* Die entstehenden LUV sind dabei im Durchschnitt etwas größer als die Poren der Extrusionsmembran

Dispersion wird 5 mal mit einem Druck von bis zu 1400 bar durch enge Kapillaren oder schmale Ringspalten gepresst und dadurch zerkleinert

* Verlängerte Halbwertszeit (Cytarabin (Krebs))
* Veränderte Organverteilung bei i.v. Verabreichung
* Verbesserte kutane Resorption
* Als Vektor für Nukleinsäuren Applikationssysteme

Cytarabin

* Muss direkt in den Liquor appliziert werden (nicht ZNS gängig)--> gefährlich, da Lumbal oder i.v. Gespritzt wird (man braucht viel Praxiserfahrung)
* Eliminationshalbwertszeit von 3,4 h auf 141 h verlängert --> damit es nicht täglich in den Liquor gespritzt werden muss
* Verteilt sich besser im ZNS und WS wird kontrolliert freigegeben

ZB Amphotericin B (WS sind AmBisome)

* Vorteil: Organverteilung kann verschoben werden --> WS reichert sich nicht so schnell & stark in der Niere an --> Nephrotoxizität wird relativ stark eingeschränkt)
* T1/2 (EHWZ): 6,3 - 10,7 h
* Liposome <100 nm im Durchmesser
* Nachteil: AmBisome 50-70 fach teurer (eher für menschen mit Nierenschäden)
* früher zur HIV-Behandlung

* oder lysosomal verkapselte Zytostatika --> WS soll gezielt im Tumorgewebe verteilt werden --> zur Verringerung der Kardiotoxizität --> WS reichert sich nicht im Herz an & in der Folge problemlos höher dosiert werden --> höhere therapeutische Effizienz

* in dermatologischen und kosmetischen Zubereitungen
* Liposomen können nicht als ganzes durch die Haut
* Liposomen ähneln sehr der natürlichen Zellmembran --> deren Struktur kann man leicht durcheinander bringen
* Membran wird durchlässiger gemacht und der WS kann besser aufgenommen werden

* Plasmid-DNA in Liposomen verpackt
* außerdem werden häufig kationische Polymere eingesetzt --> Nukleinäuren sind anionisch --> Koazervation --> es entstehen Mikro/Nanopartikel

* Zytostatikum mit PEG - Struktur (Polyethylenglykol) (PEGlierte Liposomen)
* verlängerte HWZ (50 h statt 20 min)
* Schützt vor Erkennung des Immunsystems durch Makrophagen und Monoxyden
* gewährleistet längere Zirkulation => bessere Organverteilung und geringere Kardiotoxizität
* ZB Brustkrebs, Eierstockkrebs