Pharmakologie und Pharmakokinetik

Lehre von den Wirkungen der Arzneimittel an gesunden oder kranken Organismen

Lehre von den Wechselwirkungen zwischen Substanzen und biologischen Systemen

Wirkstoff, der zur Vorbeugung, Linderung, Heilung oder Erkennung von Erkrankungen dient

biologisch Wirksame Substanz

• ​keine Interaktion mit eindeutig definierten biologischen Strukturen
• ​Wirkung nur bei hohen Konzentrationen
• ​trotz verschiedener Struktur ähnliche Effekte

• ​Interaktion mit eindeutig definierten biologischen Strukturen
• ​Wirkung bereits in niedrigen Konzentrationen
• ​Wirkung durch geringfügige Änderung der Struktur beeinflusst

wie ein Pharmakon wirkt, also was das Pharmakon mit dem Organismus macht

was der Körper/ der Organismus mit dem Pharmakon macht

ob es Interaktionen gibt, also Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

- Arzneimittelanamnese: Welche Arzneimittel jetzt eingenommen werden?

- Kombinationstherapie

den Zusammenhang physiologischer und pathologischer Vorgänge im Körper

• ​Liberation (Freisetzung)
• ​Absorption (Aufnahme)
• ​Distribution (Verteilung)
• ​Metabolism (Umbau)
• ​Excretion (Ausscheidung)

sie beschreibt die Freisetzung des Wirkstoffs aus der Darreichungsform, was v.a für feste Formen relevant ist

es kommen generell viele Apllikationswege zur Anwendung:

• ​intravenös
• ​intramuskulär
• ​subkutan
• ​inhalativ
• ​oral
• ​dermal
• ​rektal

sie beschreibt in welcher Geschwindigkeit und Konzentration ein Pharmakon im systemischen Kreislauf erscheint. Die Angabe erfolgt in % der Ausgangskonzentration.

zwei Mechanismen:

• ​First Pass Effekt
• ​Fähigkeit zur Passage von Membranen

oral verabreichte Pharmaka sind beim Durchtritt der Leber einer ersten Verstoffwechselung unterworfen, die zu einer geringeren Bioverfügbarkeit führen können

vom Substanzcharakter

von der Physiologie und Pathologie des Patienten

von Leberfunktion

--> Bioverfügbarkeit ist bei Lebererkrankungen erhöht auch bei älteren Menschen mit ggf eingeschränkter Leberfunktion

• Prozesse: Diffusion, aktiver Transport, Phagozytose, Pinozytose
• ​

F​ähigkeiten von Lipophilie, Hydrophilie und Ampiphilie der Substanz abhängig

Substanzcharakter: vorwiegend unpolare Substanzen

Bedeutung:

• ​Passage der Lipiddoppelschicht von Membranen ist weitestgehend ungehindert möglich (erlaubt topische Aufnahme über die Haut, ZNS Gängigkeit: weitestgehend freie Diffusion durch die Blut-Hirn-Schranke)
• ​Ausscheidung v.a. Biotransformation des Leber-/Gallensystems

Beispiele: Scopolamin (Tertiäres Amin, Einsatz bei Kinetosen)

Substanzcharakter: vorwiegend polare Substanzen

Bedeutung:

• ​Passage der Lipiddoppelschicht von Membranen erfordert spezielle Durchtrittsmöglichkeiten
• ​Kleinere hydrophile Stoffe können entlang eines Gradienten durch Membranporen diffundieren
• ​Ausscheidung v.a. über die Niere

Beispiele: Butylscopolamin (Quartäres Amin, Einsatz zur Spasmolyse im Gastrointestinaltrakt)

sowohl lipophile als auch hydrophile Eigenschaften

Bsp. Lokalanästhetika, zB Lidocain

können den intravasalen Raum schnell verlassen und reichern sich im Fettgewebe an (hier hohe c) und werden auch über die Haut resorbiert (TTS = transdermales therapeutisches System)

kleine hydrophile Substanzen (Ethanol) verteilen sich im Gesamtkörperwasser

große hydrophile Moleküle (Mannit) nur extrazellulär

zwei Pharmaka, die sich in ihrer Bioverfügbarkeit bei Anwendung gleicher Dosis nicht unterscheiden

= c (Pharmakon in organ. Lösungsmittel)/ c (Pharmakon im Wasser)

--> Maß für die Polarität/Hydrophilie eines Stoffes (je kleiner K, desto hydrophiler)

= M (Menge des Pharmakons)/ c (Plasmakonzentration des Pharmakons)

• ​beschreibt die Verteilung eines Pharmakons zwischen Plasma und Gewebe (nur rechnerisch & nicht real)
• ​Lipophile Stoffe haben meistens ein großes Verteilungsvolumen

Pharmaka binden mit unterschiedlicher Affinität an Plasmaproteine (zB Albumin)

• ​wirksam ist nur der freie, ungebundene Anteil eines Pharmakons
• ​Pharmaka können um die Plasmaproteinbindung konkurrieren, zB Anitkoagulans Cumarin, CAVE: Blutungsneigung

der Membranen nicht premeiern kann und weder zum Wirkort gelangt noch ausgeschieden werden kann. die Elimination des gebundenen Pharmakons wird verlangsamt

--> kann zu Wirkungsverlängerung durch Depoteffekt führen

eine Reaktion, der sowohl körpereigene als auch körperfremde Stoffe unterworfen sind und die vorwiegend in der Leber abläuft. Die hauptsächliche Aufgabe der Biotransformation ist es, Stoffe zu entgiften und durch chemischen Umbau die nachfolgende Exkretion zu ermöglichen.

im Rahmen der Metabolisierung und Exkretion können bestimmte zeitliche Abläufe (Kinetiken) beobachtet werden

die Reaktion läuft mit konstanter Geschwindigkeit und ist unabhängig von der Substanzkontration (zB Abbau von Alkohol)

Reaktion läuft proportional zur Substratkonzentration (gilt für die meisten Pharmakas)

die Reaktion verläuft also immer gleich schnell und ist im Diagramm daher eine Gerade

die Reaktionsgeschwindigkeit ist konzentrationsabhängig - d.h. die Reaktion wird langsamer, wenn weniger Edukte vorhanden sind. das Diagramm zeigt charakteristische Kurvenverläufe. Bei einer Reaktion erster Ordnung n=1 hängt die Geschwindigkeit nur von der Konzentration eines Eduktes ab, ihre Geschwindigkeit sinkt am wenigsten stark

in zwei Phasen (Reaktionen: Phase - I - Reaktion und Phase - II - Reaktion)

es entsteht ein porlarer Metabolit (vorwiegend durch Cytochrom-P450-System) und dies ermöglicht die Phase II Reaktion

Konjugationsreaktion --> der Metabolit koppelt mit Glucoronsäure (geschieht am häufigsten), aktivierter Essigsäure, Schwefelsäure, Aminosäuren oder mit Glutathion

ist das Cytochrom -P450-System und besteht aus 30CYP Enzyme im Menschen, 4 Enzymfamilien, besonders in der Leber

6 Hauptenzyme:

• ​CYP
• ​2D6
• ​1A2
• ​2C19
• ​2E1
• ​3A4

zu einer beschleunigten Umsetzung der Substrate, eine CYP-Inhibition zu einer verlangsamten

es kommt durch eine Induktion zu einer Wirkungsabschwächung und durch eine Inhibition zu einer Wirkungsverlängerung

es kommt durch eine Induktion zu einer Wirkungsverlängerung und durch eine Inhibition zu einer Wirkungsabschwächung

• ​steroid metabolism
• ​drug desactivation, procarcinogen desactivation
• ​fatty acid metabolism
• ​catabolism of exogenous compounds
• ​xenobiotic substances detoxification

--> in der Leber

von äußeren Einflüssen, wie zB Erkrankungen, Verletzungen, Ernährung oder chemischen Einflüssen

sind anfällig für Arzneimittel-Wechselwirkungen, die UAW und Wirkungsverlust zur Folge haben können

ist ein potenter Induktor von CYP3A und wird als pharmakokinetischer Booster verwendet, wie zB in der HIV-Kombinationstherapie

beruht auf Genetische Unterschiede

- die Enzymaktivität der Cytochrome ist wegen der Genetik interindividuell unterschiedlich --> betrifft besonders CYP2D6 und CYP2C19

In der Bevölkerung existieren schnelle, langsame und normale Metabolisierer

bzgl. CYP2D6 sind bis 15% der Bevölkerung langsame Metabolisierer, was ein erhöhtes Risiko für UAW mit sich bringt

es kann bei CYP2D6 wegen einer Genduplikation auf Chromosom 22 zu einer Überaktivität des Enzyms kommen

--> betroffene PatientInnen müssen erhöhte Dosierungen für die gleiche Wirkung bekommen

• ​Entgiftung: in den meisten Fällen führen die Reaktionen zu einer Deaktivierung des Pharmakons mit erhöhter Hydrophilie --> ermöglicht Ausscheidung über Niere oder Galle
• ​Aktivierung: Überführung von Prodrugs in ihre aktive Wirkform
• ​Giftung: Entstehung von toxischen Metaboliten

ein Maß für die Elimationsleistung = fiktives Plasmavolumen, das innerhalb eines bestimmten Zeitraums komplett von einer gegebenen Substanz befreit wird

Halbwertszeit: Zeitraum, in dem die Plasmakonzentration eines Pharmakons die Hälfte der Ursprungskonzentration  erreicht hat

die von der Applikationsdauer abhängige Halbwertszeit eines Pharmakons, Pharmaka akkumulieren im Gewebe je langsamer sie appliziert werden

sowas ist zB wichtig für die Opoidanalgesie: Fentanyl HWZ = 35min bei 1h Infusion, aber HWZ = 100min bei 2h Infusion

nach 4 HWZ sind mehr als 90% Substanz eliminiert

• ​renale Elimination
• ​biliäre Elimination
• ​pulmonale Elimination

abhängig von Stoffeigenschaft

besonders hydrophile Substanzen, Glomeruläre Filtration, tubuläre Sekretion, Tubuläre Rückresorption

Lipophile und hydrophile Substanzen

Lipophile Substanzen (und manche Gifte) können durch den enterohepatischen Kreislauf rückresorbiert werden

insbesondere für Inhalationsanästhetika relevant

lansgamer Anstieg im Plasma, wenn nicht intravenös gegeben

Invasion + Elimination: Charakteristischer Zeitverlauf

hier dominiert die Invasion

desto schneller sinkt die Plasmakonzentration.

von der Applikationsart  (oral, intravenös, intramuskulär, subkutan..)

von der Umverteilung (zB hat ein übergewichtiger Patient eine heftigere Fettanreicherung) --> führt zu Wirkungsverlust

• ​extremes Körpergewicht
• ​Kinder (Frühgeborene - bes. Vorsicht!)
• ​Senioren/Greise
• ​Schwangere
• ​Co-Morbidität

erklärt was das Pharmakon mit dem Organismus macht

Membranständige oder intrazelluläre Proteine, die nach Bindung eines Liganden an eine für diesen spezifische Bindungsstelle (Signalerkennung) über eine Rezeptor-vermittelte Signalweiterleitung (Signaltransduktion) einen Effekt hervorrufen

L + R <--> [LR] --> --> E

• ​Membranständig (darunter zählen: G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, Ionenkanäle, Rezeptorproteinkinasen, Transportern/Carrierproteine)
• ​Intrazellulär
• ​Wirkung an Enzymen
• ​Wirkung auf DNA (z.B. Zytostatika)
• ​Wirkung durch physikalischen/ chemischen Einfluss (z.B. osmotische Diuretika, Antazida)

• ​Ionenkanäle
• ​Enzyme

GPCRs bilden die größte Familie der Membranrezeptoren und sind für die Pharmaindustrie sehr wichtig. Das Prinzip..