Koschak_Zellkommunikation

1. Stofftransport

- freie Diffusion

- erleichterte Diffusion

- Transport in Vesikeln

2. Flüssigkeitstransport

- Osmose

- Filtration

- Vorrausetzung: Vorhandensein eines Konzentrationsgradienten

- nur für Gase (z.B. O2; CO2) oder lipid-lösliche Moleküle

- Einflussfaktoren: Temperatur, Molekulargewicht, Membranoberfläche, Steilheit des Gradienten;

- Beispiel: Diffusion von Atemgasen in der Lunge

Gefälle in der Konzentration eines Stoffes an der jeweils anderen Seite einer Membran. Die Teilchen bewegen sich vom Ort der höheren zum Ort der niedereren Konzentration. 

-> Konzentrationsausgleich

- durch Konzentrationsgradient angetrieben

- Beschleunigung der Diffusion durch Transportvermittler

- Beteiligung auch an intrazellulären Transportvorgängen

- frei beweglich: z.B. Hämoglobinmoleküle

- membranständig: z.B. Kanal- oder Carrierproteine (passive Transportproteine)

-membranumhülltes Paket von Syntheseprodukten oder anderen    

 Stoffen

- intrazelullärer Transport

- Glykoproteine die durch Vesikel an die Zellmembran transportiert

  werden

- Endozytose (Aufnahme)

- Exozytose (Abgabe)

- Exozytose abhängige Endozytose (Membran-Recycling)

  z.B. Neurotransmitterfreisetzung in Motoneuronen

- Phagozytose: Aufnahme großer, fester Partikel

  z.B. Aufnahme ganzer Bakterien oder Zellbruchstücke

- Pinozytose: Aufnahme flüssiger oder gelöster Substanzen

  z.B. Endothelzellen die Flüssigkeiten aus dem Blut aufnehmen

- Rezeptorvermittelte Endozytose: Gesteuert von Rezeptoren an

  Zelloberfläche. Basiert auf Bildung von "coated pits"

  z.B. LDL- Initialisierung

- getriggert z.B. Freisetzung von Azetylcholin aus der motorischen

  Endplatte

- ungetriggert z.B. Sekretion von Ig, Biogenese der Zellmembran

Lösungsmittel diffundiert, ausgelöst durch den osmotischen Druck, solange durch eine semipermeable Membran in Richtung der höheren Teilchenkonzentration, bis ein Konzentrationsausgleich erreicht ist. 

- hyperton = höhere Konzentration

- isoton = ausgegelichene Konzentration

- hypoton = niederere Konzentration

z.B. Erythrozyten und NaCl-Konzentration im Blut

- wird eine zu hochkonzentrierte (hypertone) NaCl-Lösung verabreicht

  führt das zur Osmose von Wasser aus der Erythrozyte -> Zelle  

  schrumpft, Stechapfelform entsteht

Flüssigkeit wird unter Einfluss von hydrostatischem Druck durch einen Pornefilter gepresst und von groben Partikeln getrennt.

z.B. Harnbildung in der Niere

- In der Nephron (Niere) wird Blut durch den Glomerulus

  (Kapillarwände) "gepresst". Blutzellen bleiben in der Blutbahn,

  diverse Flüssigkeiten (z.B. Wasser, Glucose, Harnstoff) wandern in  

  den Harn

Eigenschaft einer Membran, Stoffe durchtreten zu lassen.

- können Membran passieren

- steigern die Permeabilität der Membran

- je lipohiler desto höher die Permeabilität

z.B. lipohile Stoffe werden an Arnzeistoffe "gehängt", um so ein

        Passieren der Membran für den Arzneistoff zu ermöglichen.

- Beeinflussen die Permeabilität von größeren Molekülen wie z.B.

  Zucker, Ionen, Aminosäuren, Nukleotiden

passiv:

- Kanäle

- Carrier

aktiv:

- Pumpen (ATPasen)

- Transportspezifität: transportieren nur bestimmte Moleküle und

  Substanzen

- Aktivierbarkeit: Trigger für die Aktivierung benötigt

- selektive Hemmbarkeit

- Sättigungskinetik: Ermöglichen sehr viel effizienteren und

  schnelleren Konzentrationsausgleich als z.B. die freie Diffusion

- selektive, wassergefüllte Poren -> für Durchtritt von Ionen

- Richtung und Transportrate beeinflusst durch

  - Konzentrationsgradient

  - Potentialdifferenz

- passiver Trasnportprozess (Diffusion)

- hohe Selektivität durch Ladungen und Bindungsstellen

Aufbau:

- Sitzt in Zellmembran

- Lipophiler Teil zur Zellmebran

- Hydrophiler Teil zur Kanalseite

- Öffen- und schließbares "Tor"

- Ionen-selektiver Filter in Pore

Funktionsweise:

- Tor kann sich schließen

- Öffnet sich durch bestimmte Trigger wie Änderung der Spannung,

  Bindung eines Liganden oder eines mech. Stimulus.

Einteilung:

- Aquaporin 1 -> permanent offen

- Aquaporin 2 -> aktivierbar

- Ionenkanäle -> Steuerung oder "Gating"

   -> spannungsabhängiger Ionenkanal

   -> ligandenaktivierter Ionenekanal

- passiver Transportprozess

- geringere Transportrate als Kanäle

- kein Gating

- transportieren häufig mehr als nur eine Stoffart

- zeigen Spezifität

- haben max. Transportkapazität (Saturation)

- binden zu transportierendes Molekül

- Ändern ihre Konformation (Verformung) -> Membrandurchtritt

- Uniport: Passage einzelner Moleküle

  z.B. Glucose in Leberzelle

- Symport: mehrer Teilchenarten in gleiche Richtung

  z.B. Glucose oder Aminosäuren mit Na+ in Darmepithelzellen

- Antiport: verschiedene Teilchenarten in entgegengesetzte

  Richtungen

  z.B. HCO3- gegen Cl- an Erythrozytenmembran

- primärer, aktiver Transporter

- Transportiert Stoffe gegen den Konzentrationsgradienten

- benötigt dafür Energie -> gewonnen durch Hydrolyse von ATP an der

  Innenseite der Zellmembran

Beispiele:

- Na+/K+ ATPase

- Ca-Ionen ATPase im Mitochondrium

- Efflux-Pumpe

- Glukosetransport aus Darmlumen/Primärharn

- Insulin Sekretion im Pankreas

- Physiologische Angriffpunkte für körpereigene Stoffe wie z.B.

  Neurotransmitter oder Hormone.

- Makromoleküle, an die körpereigene Stoffe oder Pharmaka binden

  können und damit eine zelluläre Wirkung vermitteln

Viele Pharmaka wirken an Neurotransmitter- oder Hormonrezeptoren als Stimulatoren (Agonisten) oder Inhibitoren (Antagonisten).

1. Intrazelluläre Rezeptoren

2. Rezeptoren der Plasmamembran

     - Rezeptoren mit Enzymaktivität

     - Ionenkanalrezeptoren

     - G-Protein gekoppelte Rezeptoren

Prozess, mit dessen Hilfe eine Zelle auf äußere Reize reagieren, diese umwandeln und ins Zellinnere weiterleiten kann.

1. Signalmoleküle werden von anderen Geweben freigesetzt

2. Signalmolekül bindet an Rezeptorprotein (extra- oder intrazellulär)

3. Bindung macht aktives Zentrum des Rezeptors zugänglich

4. Aktivierter Rezeptor aktiviert einen Signaltranduktionsweg der eine

    zelluläre Veränderung in Gang setzt

    -> kurzfristiger Effekt: Enzymaktivierung, Zellbewegung;

    -> langfristiger Effekt: geänderte Transkription der DNA

Nein, selbst wenn ein Ligand mit ähnlicher Struktur wie das eigentliche Signalmolekül an einen Rezeptor binden kann, muss dies keine Aktivierung zur Folge haben.

Direkte Neurotrensmitter Wirkung

- Endplatte eines Motoneurons setzt durch Exozytose Azetylcholin

  (ACh) frei

- ACh bindet als extrazellulärer Ligand an einen steuerbaren

  Ionenkanal

- Ionenkanal öffnet sich und Ionen können hindurchströmen

Im Zytoplasma oder im Zellkern

Steroid- oder Schilddrüßenhormone, Retinoiden;

- bildet einen Ligand-Rezeptor-Komplex

- besitzen eine Ligandenbindungsdomäne, an der Liganden binden

  und für die Aktivierung sorgen

- besitzen eine Effektordomäne -> für die Bindung an das Hormone-

  Responsive-Element (HRE) verantwortlich

Steroidhormonrezeptor:

- Hormonersatztherapie

- Tumortherapie

- Corticosteroidtherapie

Vitamin D - Rezeptor:

- Prävention/Therapie der Osteoporose 

- Vitaminsubstitution

T3/T4 - Rezeptor:

- Hormonsubstitution

1. Extrazellulärer Ligand aktiviert Rezeptor

2. Rezeptor und Ligand bilden Ligand-Rezeptor-Komplex

3. Komplex wandert in Zellkern und setzt sich mithilfe der

     Effektordomäne auf entsprechendes HRE

4. DNA gebundener Komplex aktiviert Rekrutierung der RNA-

     Polymerase und startet die Transkription eines bestimmten DNA-

     Abschnitts

5. Abgeschriebene mRNA erzeugt in der Proteinbiosynthese die

     entsprechenden Proteine, die der Zelle als Zellantwort dienen

6. Als Antwort gebildete Proteine können z.B. entzündungshemmend

     wirken oder auch als Ligand für eine weitere (andere)

     Rezeptoraktivierung

- Helix-Turn-Motiv

- Zinkfinger-Motiv

- Leucinzipper-Motiv

- Helix-Loop-Helix-Motiv

- Tyrosinkinase-Aktivität

  z.B. Insulinrezeptoren, verschiedene Wachstumsfaktoren

- assoziierte Tyrosinkinasen

  z.B. Zytokinrezeptoren, Rezeptoren von Wachstumshormonen

- Guanylatcyclase-Aktivität

  z.B. Rezeptoren mit Funktion bei der Regulation von Na+

  Ausscheidung

- Rezeptor-Serin/Threoninkinasen

  z.B. Rezeptoren des transformierenden Wachstumsfaktors

- extrazelluläre Ligandenbindungsdomäne

- intrazelluläre Effektordomäne (=katalytische Domäne)

- werden durch Ligandenbindung häufig Dimerisiert

- Steuern Zellwachstum und Zelldifferenzierung

1. Ligand bindet - es kommt zur Autophosphorylierung (Cross- 

     Phosphorylierung) des Rezeptors an seinen eigenen Tyrosin-

     Resten

2. Anschließend wird ein gebundenes Zielprotein (Targetprotein)

     phosphoryliert und sorgt dadurch für die Aktivierung der

     Signalkette

3. Weitere Moleküle in der Signalkette werden aktiviert, dabei kann es

     zu einer Amplifikation kommen -> 1 aktiviertes Molekül aktiviert

     viele weitere

4. Am Ende wird der Transkriptionsfaktor phosphoryliert und es

     kommt zu einer Veränderung der Genexpression

MAPK - Mitogen-aktivierte Proteinkinasen

-> Mechanismus der kinasenvermittelten Phosphorylierung

1. Ligand bindet an EGF-Rezeptor - es kommt zur

     Autophosphorylierung

2. Adapterprotein GRB2 bindet über SH2-Domäne an phosphorylierte

     Tyrosinreste des EGFR

3. Gleichzeitig Interagiert es über seine SH3-Domäne mit dem

     Austauschfaktor SOS

4. GBR2/SOS-Komplex wird vom Rezeptor als "verlängerter Arm"

     benutzt um inaktives Ras-GDP in das aktive Ras-GTP

     umzuwandeln -> Phosphorylierung

5. Ras-GTP phosphoryliert (aktiviert) das Raf-Protein (MAP3K)

6. Raf (MAP3K) phosphoryliert MEK (MAP2K)

7. MEK phosphoryliert ERK (MAPK)

8. ERK phosphoryliert den Transkriptionsfaktor -> Es kommt zur

     Transkription und Zellantwort

Insulinrezeptor:

- Diabetes mellitus

Erythropoietin-Rezeptor:

- Therapie der Anamie

ANF-Rezeptor:

- Herzinsuffizienz

Ligandenaktivierter Ionenkanal

Bildet anderst als Rezeptoren eine Pore durch die Ionen fließen können. 

- Konzentrationsgradient zwischen Extra- und Intrazellularraum

- Zahl der geöffneten Kanäle

- Öffnungsdauer

- Permeabilität (Leitfähigkeit)

- extrazelluläre Ligandenbindungsdomäne

- transmembrane Effektordomäne

- 3 weitere transmembrane Helizes

- Pentamer (aus 5 Monomeren) bildet Pore des Kanals

GABA-Rezeptor:

- Benzodiazepine (Schlafstörung)

Glutamatrezeptor:

- Anästhesie

nikotinischer ACh-Rezeptor:

- Muskelrelaxantien

- Nicotin

- extrazelluläre Ligandenbindungsdomäne

- 7 transmembrane Helizes

- intrazelluläre Effektordomäne -> G-Protein Interaktion

alpha-, beta-Adrenozeptoren:

- Antihypertensive Therapie

Dopaminrezeptoren:

- Morbus Parkinson

5-HT-Rezeptoren:

- Migränetherapie

muskarinischer ACh-Rezeptor:

Asthma bronchiale Therapie

- Rezeptoraktivierung durch Bindung eines Liganden (first messenger)

- G-Protein wird aktiviert

- Aktiviertes G-Protein kann Ionenkanal direkt beinflussen oder durch

  Interaktion mit einem Enzym die Induktion oder Hemmung eines

  zweiten Botenstoffes (second messenger) beeinflussen

- stimulierendes G-Protein (Gs-Protein)

- inhibitorisches G-Protein (Gi-Protein)

- Adenylatcyklase -> cAMP

- Guanylatcyklase -> cGMP

- Phospholipase C -> IP3, DAG aus PIP2

Acetylcholine öffnen indirekt Kaliumkanäle in Herzmuskelzellen

- ACh bindet an Rezeptor

- G-Protein wird aktiviert und wandert zu Kaliumkanal

- Bindet an Kaliumkanal und bewirkt Konformationsänderung

- Geruchsmolekül bindet an Geruchsrezeptor

- Aktivierter Geruchsrezeptor aktiviert G-Protein

- G-Protein aktiviert die Adenylatcyclase -> Synthese von cAMP

  (second messenger)

- cAMP aktiviert Öffnen von Ionenkanälen

- Ionenkonzentrationsänderung bewirkt Zellsignal an spezifische

  Hirnregion -> führt zu Geruchswahrnehmung

1. Rezeptor bindet Hormon als Ligand

2. Aktivierte Untereinheit des G-Proteins aktiviert die Phospholipase C

3. Aktivierte Phospholipase C produziert die Second Messenger DAG

     und IP3 aus dem Phospholipid PIP2

4. IP3 wandert zu den Calciumkanälen des ER und aktiviert diese

     -> Ca-Ionen strömen ins Cytosol

5. DAG und Ca-Ionen aktivieren die Proteinkinase C (PKC)

6. PKC phophoryliert andere Enzyme und Proteine -> Es kommt zur

     Zellantwort 

1. ACh bindet an AChR auf Endothelzellen der Blutgefäße

2. Es kommt zur Produktion von IP3

3. IP3 öffnet Ca-Kanäle des ER -> Ca-Ionen strömen ins Cytosol

4. Ca-Ionen stimulieren die NO-Synthase -> erzeugt NO aus Arginin

5. NO diffundiert in die glatten Muskelzellen und stimuliert dort die

     Guanylatcyclase und damit die cGMP-Synthese 

6. cGMP stimuliert die Entspannung der Muskulatur

- Physiologischer Angriffspunkt für körpereigene Stoffe

  (Neurotransmitter, Hormone)

- Transmission von extrazellulärem in intrazelluläres Signal

- Dienen als Erregungsleitung

- Informationsübertragung im ZNS

- Auslösung von Kontraktion

- Erhalten einen Spannungszustand aufrecht

Es muss eine Potentialdifferenz zwischen intra- und extrazellulärem Raum (Membranpotential) erhalten werden.

Kalium-Ionen

- Ruhepotential

- zwischen -60mV und -100mV je nach Zellart

1. Ruhezustand -> nur Kaliumkanäle offen

2. Initiationsphase -> elektrischer Reiz erhöht Membranpotential bis

     zum Schwellenwert von ca. -50mV -> Aktionspotential wird

     ausgelöst

3. Ein AP wird nur ausgelöst, wenn der Reiz stark genug war den

     Schwellenwert zu erreichen (Alles-oder-Nichts-Gesetz)

4. Vollständige Depolarisation durch Öffnung von

     spannungsabhängigen Natriumkanälen -> Einstrom von Na+

5. Repolarisation -> Natriumkanäle schließen sich wieder während

     liganden-gesteuerte Kaliumkanäle geöffnet werden -> Ausstrom

     von K+

6. Hyperpolarisation -> lig.-gest. Kaliumkanäle schließen sich nur

     langsam -> Zu viel K+ strömt aus -> Potential negativer als

     Ruhepotential

7. Anschließend Refraktärzeit -> keine Auslösung von AP möglich

-> Dauer in Neuronen ca. 2ms

Refraktärzeit ist eine Folge der Inaktivierung des Natriumkanals. In dieser Zeit kann kein oder nur sehr schwer ein AP ausgelöst werden.

Absolute Refraktärzeit: 

In dieser Zeit ist gar keine Depolarisierung möglich

Relative Refraktärzeit:

Eine Depolarisierung ist möglich, dafür wird allerdings ein sehr starker Reiz benötigt.